发作原因红细胞内成熟裂殖体胀破被寄生的红细胞，释放出裂殖子、疟原虫代谢产物、红细胞碎片和变性的血红蛋白等一起进入血流，其中相当一部分可被巨噬细胞和多形核白细胞吞噬，刺激这些细胞产生内源性热原质，与疟原虫代谢产物共同作用于下丘脑体温调节中枢，引起体温调节的紊乱而发热。
退热原因体温升高数小时后，血液中致病物质已被吞噬、降解，内源性热原质不再产生，刺激体温调节中枢的因素消失了，于是体温调节逐渐恢复正常，机体通过大量出汗，使体温迅速下降，恢复正常。
发作的周期性原因红细胞内期成熟裂殖体胀破被寄生的红细胞，裂殖子逸出，侵入新的红细胞，继续在红细胞内发育，经过环状体———滋养体———裂殖体的裂体增殖过程，再胀破红细胞，又再度引起发作，以后每完成一次红细胞内期裂体增殖过程，就发作一次，如此循环，形成典型的发作周期性。
疟原虫发作周期与疟原虫红细胞内期裂体增殖所需要的时间一致。间日疟原虫、恶性疟原虫和三日疟原虫红细胞内裂体增殖周期分别为48h、36～48h、72h，故分别为48h、36～48h、72h发作一次。
