长期毒性试验的设计原则、观察指标及其生化指标的意义？

长期毒性试验总的原则是两种动物、三个剂量，即应至少在两种动物体上进行，兼顾雌雄性别。剂量至少分为高中低三个档次，高剂量组应能充分反映供试药物的毒性，而低剂量组不出现毒性反应。同时设立溶媒（或赋形剂）对照组或已知药物毒性对照组。实验动物应是年轻健康、来源清楚的，最为理想的是选用与人类代谢相似、对受试药物敏感的动物。在数量上应能满足试验终止后统计学处理的要求，并备有部分动物供给药停止后观察其毒性反应的可逆性。给药途径应与临床拟用途径一致。观察指标应能反映实验动物功能及结构的完整性是否受到损害。对于一般毒性症状应定期细致的观察，必要时进行中期血液生化检查，但中期检查不必过于频繁，以免影响实验动物的正常活动规律。
长毒试验的观察指标一般包括实验动物的体格检查、日常观察、食耗及饮水量、体重和器官重量、血液学指标、心电图描记、尿液分析、临床生化检验及病理组织学观察。
生化学指标主要有：天门冬氨酸氨基转移酶AST，丙氨酸氨基转移酶ALT，碱性磷酸酶ALP，尿素氮BUN，肌酐Crea，总蛋白TP，白蛋白Alb，血糖Glu，总胆红素T-BIL，总胆固醇T-CHO。
反映肝功能指标：TP、Alb、ALT、AST、ALP、T-BIL。
ALT：肝损害早期的重要指标，血清中含量上升程度与肝病变程度相当。
AST：心肌中含量最高，其上升反映心脏病变。
ALP：肝损伤、胆汁淤积时含量增加，活性下降说明营养缺乏。
TP：主要反映白蛋白、球蛋白含量，白：球=1~1.5：1，肝病变重要指标，白球倒置为晚期指标。
Alb：对反映肝意义更大，全在肝内产生，维持胶体渗透压。下降说明肝损伤，但是TP可不变。
TBIL：反映肝胆管阻塞/肝细胞损伤，BIL返流入血液出现高胆红素血症。
反映肾功能指标有：BUN、Crea。非蛋白氮NPN：蛋白质代谢的中间、终产物、均经肾小球滤过随尿排出，BUN约占NPN的一半，肾毒性、肾小球病变而致滤过率下降，肾血流量下降，泌尿道阻塞或肾组织压力增加，以及蛋白质分解代谢增加时上升、过分饮水，严重肝损伤时下降。
Crea：上升说明肾功能严重损伤。
Glu：血液中的营养物质。
上升说明胰岛功能不足，肾上腺功能亢进，反之下降。
肌酸磷酸激酶：上升说明肌肉异常，心肌梗死，肺循环异常。

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