当发现限局性骨性硬化区时，在鉴别诊断方面应注意区别骨岛、成骨转移、骨肉瘤、骨样骨瘤、骨瘤、骨髓炎、骨结核及陈旧性骨折等。
骨岛：常见于骨盆和肱骨上段，其它部位也可能出现骨岛。大者可长达3～4cm，甚至更大些。一般无临床症状，在少数病例骨岛可增大。边缘不清楚，放射状或毛刺样边缘是骨岛的特点。
成骨肉瘤：常见于长管状骨的干骺端，好发生于青少年，增长迅速，可见针形骨膜增生或三角形骨膜反应。
骨样骨瘤：好发生于管状骨骨干，在临床上有隐痛或剧烈疼痛，于硬化区内可见小透明区。
成骨转移：见于前列腺癌、乳癌、胃癌及肺癌等的转移。好发生于脊椎和骨盆，病灶多发剧烈疼痛和发展较快是其特点。在X线上硬化灶不如骨岛密度高。
骨瘤：大多数突出于骨表面，因投影关系可在X线片上表现为限局性密度增高影，应利用不同体位照相，以观察硬化区是否突出于骨表面。
骨髓炎：某些慢性骨髓炎亦可表现为限局性骨质硬化，但较骨肿瘤及骨岛少见。此时应注意了解临床情况并在X线片上寻找有无骨感染的其他征象。
骨结核：治愈的骨结核可表现为骨内限局性硬化灶。
